ALK抑制剂治疗非小细胞肺癌的前景

ALK抑制剂治疗非小细胞肺癌的前景 [标签:url] [标签:科室] 摘要：ALK抑制剂对它们的靶点作用效果不同，耐受性也不同。此外，不同药物的中枢神经系统活性也不同。Crizotinib是一种靶向作用于ALK、MET和ROS1的口服的酪氨酸激酶抑制剂。 在特定人群中识别 形成的分子靶点和抑制 生长的药物的上取得的进展，提高了患者预后，带来了治疗发展的新希望。2007年在非小细胞肺癌患者中发现了EML4-ALK融合蛋白。ALK基因的重排导致了信号传递，触发了 性质的改变。到目前为止，有两种药物通过了FDA的审批，用于ALK重排的非小细胞肺癌的治疗，分别是crizotinib和ceritinib。 ALK抑制剂对它们的靶点作用效果不同，耐受性也不同。此外，不同药物的中枢神经系统活性也不同。Crizotinib是一种靶向作用于ALK、MET和ROS1的口服的酪氨酸激酶抑制剂。其客观缓解率可达61%，无进展生存期为9.7个月。作为ALK阳性的非小细胞肺癌患者的二线治疗，crizotinib和化疗的效果相似。尽管有例外，但是几乎所有的患者都因为第二位点的突变或旁路途径的激活而出现了耐受和进展。 一些二代ALK抑制剂能够克服crizotinib耐受性，包括ceritinib和alectinib。Ceritinib是一种选择性小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂，对于以前应用crizotinib后进展的患者而言，客观缓解率可达56%。Alectinib是一种高选择性的ALK抑制剂，对于以前未应用过ALK抑制剂治疗的、ALK重排的非小细胞肺癌而言，客观缓解率高达94%。 在《LancetOncology》杂志上，ShirishGadgeel和同事们公布了对crizotinib耐受的、ALK重排的非小细胞肺癌患者中进行的1/2期试验的部分1期结果。24/44（55%）的患者达到客观缓解，尽管9/44（20%）的患者缓解情况不明（因为随访限制）。这些数据确认了alectinib在ALK重排的非小细胞肺癌患者的作用，提示二代ALK抑制剂能够克服有些形式的crizotinib耐受。 经crizotinib治疗的ALK重排非小细胞肺癌患者疾病进展最常见位置是中枢神经系统。研究提示药物穿透进入中枢神经系统的量是有限的。使用ceritinib患者中，64例发生中枢神经系统转移，无进展生存期为6.9个月。Gadgeel和同事们对21例出现中枢神经系统转移的患者进行了评估，11例（52%）达到客观缓解。9例在治疗前存在较大的中枢神经系统病灶，其中5例（56%）达到部分缓解。此外，5例治疗前有中枢神经系统转移的患者同时留有脑脊液和血浆样本。在脑脊液中可以测量出alectinib的浓度。这些早期结果表明了一些二代ALK抑制剂的中枢神经系统活性。但是未治疗的脑转移和病灶较大的患者数量太少了。 大多数使用crizotinib的患者生活质量较高，也比较活跃。当改用二代ALK抑制剂以后，患者会希望仍保持较高的生活质量。但是更加有效的ALK抑制剂的毒性作用也增加了。Ceritinib剂量为750mg时，因不良反应，62%患者需要减量，6%需要停药。这种高水平的毒性作用令人担心，日常持续的1级或2级毒性作用会导致减量或停药，这样会影响临床试验的效力。以前未使用过ALK抑制剂的患者在应用alectinib后，37%的患者出现了3级的不良反应，Gadgeel和同事们进行的试验中3级和4级不良反应的发生率与之相似（36%，n=17）。12例患者（26%）因为不良反应而需要药物减量或中断。在这一小样本的试验中，alectinib的耐受性优于ceritinib，但是还需要大样本的队列研究进一步证实。对于crizotinib耐受的、ALK重排非小细胞肺癌患者而言，alectinib有明确的 。但是该药在患者实施治疗计划的地位仍有待确定。 尽管批准用于治疗ALK重排的非小细胞肺癌的药物效果很好，但是患者并未被治愈，最终还是出现了耐受。药物研发的典范必须有 、耐受性好、顺序明确而且可以联合用药。例如，比较了舒尼替尼和帕唑替尼两种酪氨酸激酶抑制剂在转移性肾细胞癌中的作用。在一个非劣性试验中，这些药物的 相似，帕唑替尼的不良反应较少。在一个新的交叉试验中，10例患者被分配到先应用帕唑替尼，后应用舒尼替尼组；或者先应用舒尼替尼，后应用帕唑替尼组。主要评价项目是患者的偏好，根据生活质量和不良反应，帕唑替尼是比较受欢迎的药物。试验的设计还必须评估中枢神经系统的 ，我们需要创新的方法来评估中枢神经系统转移的治疗中的异质性，以及测量缓解率中的困难。 最终，随着研究者人员明确了最佳的时间、顺序和可能的联合用药方法，患者和医生们都将明确这些类型药物的价值。